The Last of Us conta a história de Joel, um sobrevivente durão, e Ellie, uma jovem corajosa e bem mais esperta do que aparenta sua idade, precisam trabalhar juntos para sobreviver nesta jornada pelo que sobrou dos Estados Unidos.
The Last of Us é uma experiência que promete redefinir o gênero com uma mistura de sobrevivência e ação, contando uma história centrada nos personagens, sobre uma praga moderna que dizima a espécie humana há 20 anos atrás. A natureza invade a civilização, forçando os poucos sobreviventes a lutar por comida, armas e o que mais puderem encontrar.
O que parecia ser um simples fungo tornou-se um pesadelo. Antes algo que atingia apenas pequenos insetos, o fungo passou a se alastrar aos humanos, se acomodando em seus cérebros e fazendo com que perdessem a razão, ficando extremamente violentos e insanos. Vinte anos depois da primeira infecção, o mundo está totalmente mudado. Pessoas vivem em cidades devastadas e fechadas, tentando garantir sua própria sobrevivência em meio a escassez de comida, água e medicamentos.
Depois de um esconderijo deixar de ser seguro, Joel e Ellie continuam a sua viagem pelos Estados Unidos, e as suas tentativas desastrosas para escapar das forças da lei começam-se a desdobrar. Ao longo do caminho, a dupla também terá de enfrentar vários inimigos, desde humanos infectados a outros sobreviventes como caçadores ou ladrões.